Etudiant, il fut touché par la quête spirituelle très ardente que connut cette fin de l’empire byzantin. A vingt ans, il se rend au mont Athos et se fait moine dans un petit ermitage, en retrait des grands monastères. C’est là qu’il découvre la contemplation fondée sur la paix du cœur et la répétition du nom de Jésus Sauveur. Ce courant mystique est attaqué par un philosophe calabrais qui veut le faire déclarer hérétique. Saint Grégoire lui tient tête et il prend la défense des moines qu’on appelle « hésychastes » en fondant cette expérience spirituelle sur une théologie fondamentale distinguant en Dieu l’inaccessible (l’essence) et le participable (les énergies). Une grande controverse s’ensuivit, mais après plusieurs années de luttes, la doctrine de Palamas fut officiellement adoptée par l’Eglise byzantine.
Saint Grégoire devint même évêque de Thessalonique. Même si la théologie est encore discutée entre l’Orient et l’Occident, la spiritualité hésychaste est adoptée actuellement par de nombreux fidèles de l’Eglise d’Occident.
Lorsque l’âme est transportée et comme mise en mouvement par l’amour irrésistible envers l’Unique Désirable, le cœur se met lui aussi en mouvement, indiquant par des bonds spirituels qu’il est en communion avec la grâce, comme s’il s’élançait d’ici-bas pour rencontrer le Seigneur.