Il devint pape à une époque troublée. C’était la lente agonie de l’empire romain sous les coups des invasions des Francs, des Wisigoths, des Vandales, des Huns, des Burgondes. Pour l’Eglise, c’est le risque d’éclatement en de nombreuses hérésies.
En particulier les monophysites qui acceptaient la divinité du Christ mais refusaient qu’il soit vraiment homme ; les nestoriens qui acceptaient que Jésus soit vrai homme, mais pas vraiment le Verbe de Dieu. Il apporta son soutien à Flavien, le patriarche de Constantinople, par une lettre dogmatique « le tome à Flavien », qui sera la base de la définition du concile christologique de Chalcédoine (451) quelques années plus tard : le Christ Jésus réunit en sa seule personne toute la nature divine et toute la nature humaine. En 452, il sauve Rome des hordes d’Attila, mais ne peut empêcher le sac de Rome par les Vandales en 455. Dans cet Occident démoralisé, il reste le seul et vrai recours moral.
Le Christ aime l’enfance par laquelle il a débuté, en son âme comme en son corps, modèle de douceur. C’est vers elle qu’il ramène les adultes, c’est vers elle qu’il ramène les vieillards. Ce n’est pas aux amusements de l’enfance ni à ses tâtonnements maladroits que nous devons retourner. Il faut lui demander le rapide apaisement des colères, le prompt retour au calme, l’indifférence aux honneurs, l’amour de l’union mutuelle.
Reconnais, ô chrétien, ta dignité. Tu participes à la nature divine, ne retourne donc pas à ton ancienne souillure par une manière de vivre indigne de ta race…Tu as été transféré dans le royaume de lumière qui est celui de Dieu.