Dès sa jeunesse, il reçut la formation spirituelle d’un des disciples de saint Grégoire Palamas et fréquenta les cercles de Thessalonique qui s’adonnaient à la prière de Jésus. Puis il alla poursuivre ses études à l’Ecole de Philosophie de Constantinople, mais il resta très soucieux des problèmes sociaux et politiques de son époque. Lors des émeutes de la guerre civile à Thessalonique contre le pouvoir impérial, il réussit de justesse à échapper à la mort. Plus tard, il se déclara favorable à un concile d’Union avec l’Eglise latine, mais sans compromis doctrinal. La guerre civile reprit et saint Nicolas se retira des affaires publiques en venant à Constantinople et composa deux livres majeurs : « L’interprétation de la sainte Liturgie » et une « Vie de Jésus ». Empruntant la voie hésychaste, il rappelle que la déification et l’union au Christ constituent le but de la vie spirituelle de tout chrétien, transfigurant ainsi la culture humaniste de son temps pour se faire le docteur de « l’hésychasme sacramentel ».
O grandeur des mystères ! Il est donc possible que l’esprit du Christ se fonde avec notre esprit et son vouloir avec notre vouloir, que son corps soit mélangé à notre corps et son sang à notre sang ! Que devient notre esprit quand l’esprit divin s’en est rendu maître ! Que devient notre vouloir quand le vouloir bienheureux le subjugue !